近日，中国科学院合肥物质院健康所刘青松药学团队发现一种新型选择性BMX激酶抑制剂IHMT-15137，可通过靶向BMX-E2F1信号轴，克服小细胞肺癌（SCLC）的化疗耐药，显著增强顺铂等一线化疗药的抗肿瘤效果。相关研究成果以“BMX inhibition overcomes small cell lung cancer chemoresistance by stabilizing E2F1 via ERK1/2-Cyclin D1/CDK4/6 axis”为题，发表于Signal Transduction and Targeted Therapy。
小细胞肺癌是一种高度侵袭性的神经内分泌肿瘤，约占所有肺癌病例的15%，其中约三分之二的患者在诊断时已处于广泛期。尽管铂类联合依托泊苷（EP方案）化疗是当前标准治疗方案，但患者极易在短期内出现耐药，5年生存率仅为约7%，临床亟需突破耐药瓶颈的新策略。
研究团队首先在SCLC临床组织样本和化疗耐药细胞中发现，BMX激酶的磷酸化（Tyr566）水平与转录因子E2F1同步上调。进一步机制研究表明，BMX通过激活ERK1/2-Cyclin D1/CDK4/6信号轴，磷酸化E2F1的Ser332/337位点，抑制其经泛素-蛋白酶体途径降解，从而提高E2F1蛋白的稳定性和转录活性。E2F1稳定性增加后入核启动一系列与细胞周期调控、DNA损伤修复以及细胞迁移和侵袭相关的靶基因表达，最终驱动化疗耐药表型。功能回补实验进一步证实，E2F1是BMX介导耐药效应的关键下游执行因子，BMX激酶活性是其促进耐药的核心依赖。
基于上述机制，研究团队筛选获得新型高选择性BMX抑制剂IHMT-15137。该化合物通过共价结合BMX激酶Cys496位点，选择性抑制其活性，阻断下游ERK1/2-Cyclin D1/CDK4/6信号轴，促进E2F1降解。在耐药细胞系、患者来源细胞（PDCs）及类器官（PDOs）模型中，IHMT-15137与顺铂联用表现出显著协同抗肿瘤效果，有效地诱导细胞周期阻滞、凋亡和DNA损伤，并抑制细胞迁移与侵袭。在耐药细胞来源的异种移植瘤（CDX）及患者来源的异种移植瘤（PDX）模型中，联合用药显著抑制肿瘤生长与进展，且未引起明显毒性。
该研究首次系统揭示了BMX-E2F1轴在SCLC化疗耐药中的核心作用，并提出了“靶向上游激酶以间接调控下游核心转录因子”的治疗策略。IHMT-15137与化疗方案的协同抗肿瘤作用，进一步验证了靶向该轴克服耐药的可行性。
博士研究生邬婷、副研究员亓爽为论文共同第一作者，齐紫平副研究员、王文超研究员、刘青松研究员为论文共同通讯作者。该研究工作获得了国家自然科学基金、安徽省科技重大专项等项目的支持。
图1. 小分子抑制剂靶向BMX-E2F1信号轴克服小细胞肺癌化疗耐药的机制模式
